블랙펄의 저주는 사라졌지만, 대신 그보다 더 끔찍한 재앙이 잭과 그의 선원들을 기다리고 있다. 사실, 잭은 바다의 지배자이자 유령선 ‘플라잉 더치맨’ 호의 선장인 데비 존스(빌 나이 분)에게 생명의 빚을 지고있는 몸. 잭이 특유의 약삭빠른 수법으로 이 계약에서 벗어날 묘수를 찾지 않는한, 그는 꼼짝없이 존스의 노예가 되어 ‘플라잉 더치맨’호에서 백년간 복역해야할 운명이다. 이런 상황때문에 엘리자베스와 윌의 결혼식은 무산되고, 두 사람은 잭의 위험천만한 모험담에 또 다시 엮이게 된다. 이들의 앞엔 무서운 바다 괴물과 섬의 식인종 원주민들, 점쟁이 티아 달마(나오미 해리스 분), 오래 전에 헤어진 윌의 아버지 부스트랩 빌 (스텔란 스카스가드 분) 등이 기다리고 있다.
  한편 동인도 회사의 하수인이자, 무자비한 해적 사냥꾼인 커틀러 베켓 경 (톰 홀랜더 분)은 망자의 함을 손에 넣기 위해 혈안이 된다. 전설에 의하면 망자의 함을 손에 넣는 자는 바다를 지배할수 있다. 베켓은 함의 힘을 빌려 최후의 한명까지 해적들을 소탕하려는 것. 세상이 바뀌어 이제 바다는 돈에 눈이 먼 사업가와 관료들의 이권 다툼의 장으로 변해버렸다. 잭과 그의 선원들처럼 모험을 즐기던 진정한 해적들은 이제 사라질 위기에 처한 것.